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蒲公英 - 制药技术的传播者 GMP理论的实践者

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[行业反思] 化药变更之我见

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药士
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楼主
发表于 2019-11-13 23:00:33 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式
本帖最后由 山顶洞人 于 2019-11-14 22:54 编辑


本来,对于CDE勤奋的在周五连续发布一系列指导原则,笔者是很为赞赏的,也二话不说,放弃周末开始攻读,重点当然是第一个化药变更技术指导原则。起初,看到目录,进行了大大细分,且分类举例大大增加,其中部分举例解决了困扰业内已久的一些典型案例,
而且在理念上,例如这句“持有人可以参考本指导原则对变更进行分类,也可以在对产品及工艺不断深入理解的基础上,通过各种变更管理工具的运用,对变更进行分类和管理,这将更有利于持有人主动对已上市药品进行持续改进和创新。”
笔者认为这是一个巨大的进步,总体来说对于这次的指导原则颇为肯定。
笔者本来是勤勤恳恳一条条审核过去,并不断做批注,具体批注版文末附上,大家可以参详一下。不过随着审核加深,阅读却越来越混乱,为了某一个变更,经常要翻前翻后的寻找,几度反复之下,真是感觉被该原则混乱的逻辑打败,这也是上一版让业内深为诟病的地方。在熬了半宿,消耗了半包烟之后,笔者掩卷冷静了一下,总结了该指导原则的两大败笔,写下此文,希望对CDE有所借鉴,做出突破。
首先,纵览全篇,感觉缺乏整体性和逻辑性。似乎是分版块由不同的人起草,但最终没有协调统一。
最明显的就是原料药的变更过度到制剂里原料的变更,出现明显纰漏和断档。例如制剂里只做了原料药产地变更,忽略了原料药供应商不变的情况下,其变更关联的制剂应做的变更研究,所以半固体制剂不得已在辅料变更范围里出现了部分有关原料药粒径和晶型变更的描述,而其他剂型对此毫无关联。后面又做了一个原料药产地变更的单节描述。简直就是一塌糊涂,让人看的云里雾里。
以及固体制剂里对包衣粉的配方提出了举例,但仅在微小变更里提及,后面更大范围的变化,该如何分级和研究,未再提及。这类情况极为常见,按在企业里作流程的话,就是鸡蛋扔在半空中,下道无人承接。
而且重头到尾,非无菌液体制剂的举例罕有其闻,其它各类剂型也缺乏完整系统的问题描述。
而且其逻辑混乱还体现在,某些微小变更的分类里,出现了跟药学变更毫无关联的举例,充分的显示了行政管理的风格,例如,五(一)1(3)将运送物料的非自动化或非机械化的设备改为自动化或机械化的设备。
其次,整个技术指导原则,没有体现出多少技术指导性。除了少数的综述部分,做了一些概念性的阐述。
这也是以前历次版本老是被供起来,无法执行的根本原因。虽然后面的分类及研究规定,这次大有进步,举例大大增加了许多,但是缺乏系统性,也缺乏必要的关联性。也势必造成日后的执行困难,因为缺乏原理阐述和影响分析的描述,举例不到的地方就永远是执行空白区,再加上各地省局的把控尺度不一,包括CDE审评员水平的参差不齐和朝令夕改,笔者可以悲观的预测,虽有改善但没有实质进展。
例如无菌原料药项下及无菌制剂项下,中等变更分类举例里均提到了“从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联,或原液/药液重复过滤的过滤工艺变更等。”这在笔者看来,原料药和制剂针对这个变更,产生的影响明显是不同的。原料药最后是要求严控纯度和杂质水平的,这个变更对其影响微乎其微。但制剂是会影响到含量的,分类中等倒是可以接受。那么对应的研究也应该有所不同,很明显的,这种毫无疑问是不需要稳定性研究的。无论是制剂还是原料药。
所以也不奇怪,研究内容里,千篇一律的稳定性研究后面加个(如适用)。这种如适用,落到实际执行,就会难免落入靠严不靠松,类似扣杂质扣到登峰造极。
又例如,在制剂工艺变更章节,对于固体制剂的干燥时间分类到了微小变更,这是一个进步,但是原理阐述和影响评估的缺乏,让这一条很难站得住脚。众所周知,这个时间的延长,是需要根据API的耐热性能来评估才能确定变更分类的,因为这会影响到杂质水平的,进而关联应该做什么研究。就这么简单举例一分,很难站得住脚的,公信力大失。
又例如,半固体制剂的辅料用量变更,没有根据释放度等影响来考虑辅料分级,这是极为不妥的,没有显示出技术指导的技术亮点。
又例如,在工艺参数变更分类里,居然没有一条普通固体制剂的参数举例,例如干燥温度、压片压力等。此时不免想起CDE的审评员们没事就搞个发补,逼得企业鸡飞狗跳的,遇到专业能说理的还能好好沟通,遇到二愣子的学院派,那真是一口老血能被怼出八尺远。不能什么事就你一张嘴说了算啊,有时候CDE的风评就是被个别审评员拉低的。把这个技术指导原则做的扎实完整点,让业内无论是民间还是官方,都有可以依据的准则,才能收获良好的口碑和公信力
在笔者看来,该指导原则合理的编辑原则应该如下:
1、 依然按照原料药和制剂进行大的章节分类。
2、 制剂分类下,应该按各代表剂型进行分节阐述。这同样便于读者进行查阅。
3、 具体的变更不应该急,应遵循技术指导的目标,首先分设备、辅料、包装材料、原料、工艺参数(无菌制剂增加环境控制分类)进行再次分节。这里面要重点考虑原料内容的衔接,如果不便的话,可以在原料药章节下进行延伸阐述,例如晶型、粒径等的改变,关联制剂部分需要做出的研究,这样契合当下已经实施的关联审评机制。
4、 重点应在制剂工艺的参数分析方面,建议每个分类剂型按照制剂工艺流程做系统完整的CQA和CPP分析,这一点,在GMP实施指南里,都有可借鉴之处。进而根据分析进行影响范围评估,从而导出研究内容等。
5、 另外一个大的原则,不建议按现在的先变更分级再举例进行描述,而应该是列表,针对每种具体的变更,做不同程度的分级,进而关联对应的变更等级。这同样也便于读者的阅读习惯,并有效避免了某类变更只有一种变更等级举例,进一步程度放大时,无变更等级判定依据的尴尬。这其实在辅料用量变化的分级中已经运用,显得条理分明了许多。
6、 与药学无关的内容不要涉及,这些本就是企业内部控制,年报都无需上报的内容,这部分分级可以在综述内概述一下,另外该技术指导原则的变更上限,应以不引起恶化影响为限,强调指导范围边界。
综上,笔者认为,这个指导原则,应该是一本系统性和逻辑性都有充分保障的制剂技术理论的书,让从业者可以顺利的按图索骥,部分举例不到的变更,也可以结合类似的理论阐述找到相似的变更举例,消除双方意见不一产生的分歧,不然怎么对得起技术指导原则这个名字?这样的指导原则,也能够大大提升业内的专业技术水平,无论是对官方还是对企业,都善莫大焉。
新药品管理法出台之后,业内急盼的都是具体的实施落地,因此,这类后续政策更需要务实、严谨、全面的态度,否则又会沦为空中楼阁。从这点来看,CDE任重而道远,请继续努力!

《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》(征求意见稿批注不全版).docx

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药徒
沙发
发表于 2019-11-14 07:57:48 | 只看该作者
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板凳
发表于 2019-11-14 08:12:24 | 只看该作者
非常支持你的见解!
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药徒
地板
发表于 2019-11-14 08:44:33 | 只看该作者
建议此文发给CDE

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山顶洞人  不,不发,坚决不  详情 回复 发表于 2019-11-14 09:17
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药徒
5#
发表于 2019-11-14 09:04:08 | 只看该作者
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药徒
6#
发表于 2019-11-14 09:12:11 | 只看该作者
这文章写的有深度,有思想。坐等生物制品的变更解析了,因为也是越看越晕,云里雾里。
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药士
7#
 楼主| 发表于 2019-11-14 09:17:23 | 只看该作者
AZER 发表于 2019-11-14 08:44
建议此文发给CDE

不,不发,坚决不

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AZER  我帮你发?具你的名  详情 回复 发表于 2019-11-14 10:25
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药生
8#
发表于 2019-11-14 09:21:30 | 只看该作者
事物越辩越明
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9#
发表于 2019-11-14 10:05:12 | 只看该作者
楼主,“具体批注版文末附上”,没有看到呢?

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山顶洞人  那个,上蒲公英杂志微信号下载吧,或者等晚上我再上传,昨天忘记了。  详情 回复 发表于 2019-11-14 10:46
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药徒
10#
发表于 2019-11-14 10:25:21 | 只看该作者

我帮你发?具你的名

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山顶洞人  不,不发,听说有人对我不满的,我不去触霉头。  详情 回复 发表于 2019-11-14 10:47
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药士
11#
 楼主| 发表于 2019-11-14 10:46:48 | 只看该作者
宝贝妈咪呀2013 发表于 2019-11-14 10:05
楼主,“具体批注版文末附上”,没有看到呢?

那个,上蒲公英杂志微信号下载吧,或者等晚上我再上传,昨天忘记了。
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药士
12#
 楼主| 发表于 2019-11-14 10:47:26 | 只看该作者
AZER 发表于 2019-11-14 10:25
我帮你发?具你的名

不,不发,听说有人对我不满的,我不去触霉头。

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AZER  写都写了,公开也公开了,还怕啥?可以找几个人好好讨论下,再修改完善你的意见,发给CDE,为我国的制药行业做点真真实实的贡献!  详情 回复 发表于 2019-11-14 11:30
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药徒
13#
发表于 2019-11-14 11:30:48 | 只看该作者
山顶洞人 发表于 2019-11-14 10:47
不,不发,听说有人对我不满的,我不去触霉头。

写都写了,公开也公开了,还怕啥?可以找几个人好好讨论下,再修改完善你的意见,发给CDE,为我国的制药行业做点真真实实的贡献!

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山顶洞人  这个伟大的任务就交给你了,你随便拿去,反正不要署我的名  详情 回复 发表于 2019-11-14 12:34
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药士
14#
 楼主| 发表于 2019-11-14 12:34:54 | 只看该作者
AZER 发表于 2019-11-14 11:30
写都写了,公开也公开了,还怕啥?可以找几个人好好讨论下,再修改完善你的意见,发给CDE,为我国的制药 ...

这个伟大的任务就交给你了,你随便拿去,反正不要署我的名

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AZER  那不行,你有版权的  详情 回复 发表于 2019-11-14 13:40
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药徒
15#
发表于 2019-11-14 13:40:17 | 只看该作者
山顶洞人 发表于 2019-11-14 12:34
这个伟大的任务就交给你了,你随便拿去,反正不要署我的名

那不行,你有版权的
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药徒
16#
发表于 2019-11-14 15:51:50 | 只看该作者
您要CDE怎么做,您才满意!要不您发一版

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山顶洞人  您是CDE的?  详情 回复 发表于 2019-11-14 16:55
AZER  CDE正在征求意见,不能提点意见就让人直接做一版  详情 回复 发表于 2019-11-14 15:56
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药徒
17#
发表于 2019-11-14 15:56:29 | 只看该作者
吴从武 发表于 2019-11-14 15:51
您要CDE怎么做,您才满意!要不您发一版

CDE正在征求意见,不能提点意见就让人直接做一版
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药士
18#
 楼主| 发表于 2019-11-14 16:55:32 | 只看该作者
吴从武 发表于 2019-11-14 15:51
您要CDE怎么做,您才满意!要不您发一版

您是CDE的?
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药徒
19#
发表于 2019-11-16 13:02:54 | 只看该作者
感谢认真做事的人。
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20#
发表于 2019-11-18 10:36:22 | 只看该作者
非常好,认真做事的,认真思考
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